НЕДРІБНОКЛІТИННИЙ РАК ЛЕГЕНЬ: СИМПТОМИ, СТАДІЇ, ЛІКУВАННЯ

Рак легень буває недрібноклітинним (від 80 до 85% випадків) та дрібноклітинним.

Недрібноклітинний тип розвивається при множинних змінах ДНК епітеліальних клітин, внаслідок чого запускається безконтрольний клітинний поділ, втрачається здатність клітини до апоптозу.

Виділяють такі різновиди цього раку:

• Аденокарцинома – розвивається з клітин залозистого епітелію, може розвиватися в декількох ділянках легені, розташованих далеко один від одного, локалізована на відстані від великих бронхів і судин. У порівнянні з іншими видами неклітинного раку поширюється повільно. На цей різновид припадає близько половини випадків недрібноклітинного типу.
• Плосколітинний рак легені (епідермоїдний) – розвивається в результаті переродження під дією тютюнового диму та інших токсичних сполук війчастого епітелію слизової оболонки бронхів. У харкотинні накопичуються канцерогенні речовини, що призводять до виникнення в клітинах плоского епітелію генетичних мутацій. Локалізований у дихальних шляхах, трапляється у 20-25% випадків. Відрізняється повільним розвитком та безсимптомним перебігом ранніх стадій, що ускладнює своєчасну діагностику.

Крупноклітинний рак (недиференційована карцинома) – зустрічається в 10-15% випадків, розвивається в будь-якій ділянці легені. Швидко поширюється, що пояснює складнощі у лікуванні.

• Змішаний (залізисто-плоскоклітинний) рак.

Класифікація проводиться за міжнародною системою TNM, заснованої на розмірах новоутворення, наявності метастазів у лімфатичні вузли та віддалених метастазів, що вражають різні внутрішні органи. [1]

Виділяють такі стадії:

• 0 стадія (рак in situ) — неінвазивне новоутворення малих розмірів, відсутність метастазів у лімфовузлах та внутрішніх органах.
• 1 стадія – розміри пухлини не перевищують 3 сантиметрів, не спостерігається проростання плеври, не уражені лімфатичні вузли. Розрізняють дві підстадії: 1А – новоутворення не більше 2 сантиметрів та 1В – пухлина 2-3 сантиметри.
• 2 стадія – утворення розміром 3-7 сантиметрів, виявляється проростання плеври та частковий ателектаз, можливе виявлення метастазів у прилеглих лімфовузлах. Виділяють дві підстадії: 2А – пухлина 3-5 сантиметрів та 2В – 5-7 сантиметрів.
• 3 стадія – пухлина може бути будь-якого розміру, але більше 7 сантиметрів. При підстадії 3А уражається плевра, грудна стінка, виявляються метастази у лімфатичних вузлах. 3В визначається, коли до патологічного процесу залучені діафрагма, грудина, стравохід, серцеві оболонки.
• 4 стадія — пухлина значного розміру, відбувається поширення злоякісних клітин по всьому організму, утворення пухлинних вогнищ у віддалених внутрішніх органах та лімфовузлах.

Одна з небезпек цього онкопатології легенів у тому, що у перших стадіях захворювання протікає безсимптомно чи викликає слабовиражені хворобливі симптоми, схожі з проявами респіраторних хвороб. Перші симптоми раку легень часто починають турбувати пацієнта, коли злоякісний процес досяг розвиненої стадії.

Вирізняють чотири характерні ознаки: [2]

• Кашель — кашель при раку легень спочатку періодичний і сухий, поступово набуває постійного характеру, стає вологим, посилюючись у нічний час. Мокрота може бути з домішками крові та гною. Інтенсивність кашлю залежить від локалізації вогнища та ступеня ураження бронха.
• Кровохаркання – поява в мокроті слідів крові спостерігається приблизно у половини пацієнтів, при цьому значна кількість кров’янистих домішок та легеневі кровотечі відзначаються рідко. Присутність у харкотинні крапель крові свідчить про процес розпаду пухлини.
• Утруднене дихання, задишка — розвивається внаслідок закупорки новоутворенням просвіту бронхів, внаслідок чого порушується вентиляція та нормальна робота легені.
• Лихорадка — виникає під час розкладання освіти, застоювання мокротиння внаслідок звуження бронхіального просвіту, що призводить до інфікування.

При значному збільшенні пухлини виникають симптоми, що рідко зустрічаються на ранніх стадіях:

• болючі відчуття в області грудини;
• підвищена стомлюваність, слабкість;
• погіршення апетиту, зменшення маси тіла;
• біль у горлі, труднощі ковтання;
• набряклість у сфері шиї та обличчя;
• захриплість.

На пізніх стадіях недрібноклітинний рак легені може супроводжуватися: [3]

• болісністю суглобів;
• набряком зап’ясткових і гомілковостопних суглобів;
• патологічне потовщення кісток передпліч і гомілок;
• характерним потовщенням пальців, що на вигляд нагадують барабанні палички.

Однією з головних причин розвитку патології вважається куріння: близько 80% пацієнтів, у яких діагностовано цей тип раку, є курцями з багаторічним стажем. Особливого ризику схильні ті, хто почав курити ще в дитинстві або в підлітковий період, люди, які щодня викурюють більше пачки сигарет, і ті, хто віддає перевагу сигарет без фільтра або дешевим сортам тютюнових виробів. До групи ризику входять пасивні курці.

Факторами, що сприяють розвитку недрібноклітинного раку легень, є: [4]

• проживання в містах із забрудненим повітрям;
• вдихання повітря з високою концентрацією радону, що накопичується в приміщеннях, що погано провітрюються;
• робота на шкідливому виробництві, пов’язаному з пилом азбесту;
• хронічні форми запальних захворювань бронхів та легень;
• спадкова схильність.

Для виявлення патології застосовуються такі діагностичні процедури: [5]

• огляд пацієнта, збирання докладного анамнезу, з’ясування можливого стажу куріння, наявність онкопатологій у близьких родичів;
• рентгенологічне обстеження або комп’ютерна томографія органів грудної клітки;
• бронхоскопія, біопсія з подальшим патогістологічним дослідженням отриманого матеріалу;
• торакоскопія та торакотомія;
• цитологія мокротиння;
• загальний та біохімічний аналіз крові, виявлення в крові онкомаркерів;
• молекулярно-генетичні дослідження злоякісних клітин, виявлення генних мутацій для подальшого підбору ефективних таргетних препаратів.

Тактика лікування залежить від стадії хвороби, розміру та локалізації новоутворення, віку пацієнта, його загального стану.

На першій стадії основним терапевтичним методом є хірургічне видалення злоякісного утворення, у деяких випадках також проводиться променева терапія. Ад’ювантна хіміотерапія не показана, за винятком 1В стадії у пацієнтів молодше 75 років (розмір пухлини перевищує 4 сантиметри, освіта низькодиференційована, порушена плевра). [6]

На відміну від пухлин інших типів на другій стадії недрібноклітинного раку легень операція в більшості випадків можлива. Перед хірургічним втручанням проводиться курс неоад’ювантної хіміотерапії, також показана ад’ювантна хіміо- та променева терапія. При неможливості проведення операції показано хіміопроменеву терапію (у разі задовільного стану пацієнта) або променеву терапію з наступними 3-4 хіміотерапевтичними курсами.

Ад’ювантна хіміотерапія при раку легень недрібноклітинного типу передбачає використання таких комбінацій хіміопрепаратів:

• цисплатин + винорелбін;
• цисплатин + гемцитабін;
• карбоплатин + пеметрексед.

На 3А стадії, у разі операбельної пухлини, показано комплексне лікування, що включає неоад’ювантну хіміотерапію, видалення ураженої частки або цілої легені, ад’ювантну хіміо- та променеву терапію. [7] На 3В стадії видалення пухлини найчастіше неможливо, тому стандартним методом є хіміопроменева терапія. [8] Одночасне проведення опромінення та введення хіміопрепаратів мають високу ефективність . У той же час ця методика токсична та дозволена лише при задовільному загальному стані пацієнта. В інших випадках хіміо- та променева терапія проводяться послідовно. Хіміопрепарати вводять у таких комбінаціях:

• цисплатин + паклітаксел;
• карбоплатин + паклітаксел;
• цисплатин + етопозид;
• карбоплатин + етопозид.

На четвертій стадії проводиться лише паліативне лікування, спрямоване на ослаблення хворобливих симптомів, обмеження поширення пухлини та підтримання пацієнта. У схему лікування входить променева терапія, запровадження традиційних хіміопрепаратів, таргетних (гефітиніб, афатиніб, ерлотиніб) та імунних препаратів (пембролізумаб). [9]

Для лікування раку легень застосовуються:

• Інгібітори ангіогенезу (утворення судин, що забезпечують кровопостачання злоякісного новоутворення) – бевацизумаб (Авастін), рамуцірумаб.
• Інгібітори синтезу білків, які провокують безконтрольний клітинний поділ – EGFR (афатиніб, гефітиніб, ерлотиніб), ALK (кризотиніб, церітініб), BRAF (траметініб, добрафеніб). [10]

Також використовуються препарати таксотер, ірес, цитогем.

Прогноз великою мірою залежить від стадії, де діагностовано захворювання і розпочато лікування. На жаль, більше половини випадків виявляються на пізній стадії, коли пухлина неоперабельна, а ефективність терапії, що проводиться, помітно зменшується. Якщо лікування починається пізніше другої стадії, п’ятирічна виживання досягає 50%, тоді як із виявленні злоякісного новоутворення на останніх стадіях цей показник становить трохи більше 14-17%.

1. https://radiologyassistant.nl/chest/lung-cancer-tnm-8th-edition
2. https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/signs-symptoms.html
3. https://www.webmd.com/lung-cancer/non-small-cell-lung-cancer#1
4. Aija Knuuttila / Настанова 00131. Рак легень // Настанови на засадах доказової медицини. Створені DUODECIM Medical Publications, Ltd. – 2017-03-21 https://guidelines.moz.gov.ua/documents/3032
5. Vansteenkiste, L. Crino, C. Dooms, J.Y. Douillard, C. Faivre-Finn, E. Lim, G. Rocco, S. Senan, P. Van Schil, G. Veronesi, R. Stahel, S. Peters, E. Felip / ESMO Consensus Guidelines: Early stage non-small cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol (2014) https://doi.org/10.1093/annonc/mdu089
6. E. Postmus, K.M. Kerr, M. Oudkerk, S. Senan, D.A. Waller, J. Vansteenkiste, C. Escriu and S. Peters / Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines // Ann Oncol (2017) 28 (suppl 4): iv1-iv21 https://doi.org/10.1093/annonc/mdx222
7. E.E. Eberhardt, D. De Ruysscher, W. Weder, C. Le Péchoux, P. De Leyn, H. Hoffmann, V. Westeel, R. Stahel, E. Felip, S. Peters / ESMO Consensus Guidelines: Locally-advanced stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC) // Ann Oncol (2015) 26 (8): 1573-1588. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv187
8. Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // https://www.esmo.org/Guidelines/Lung-and-Chest-Tumours/Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer
9. Felip, C. Gridelli, P. Baas, R. Rosell, R. Stahel / ESMO Consensus Guidelines: Metastatic non-small-cell lung cancer: consensus on pathology and molecular tests, first-line, second-line, and third-line therapy // Ann Oncol (2011) 22 (7): 1507-1519 https://doi.org/10.1093/annonc/mdr150
10. Frances A. Shepherd, MD., José Rodrigues Pereira, MD., Tudor Ciuleanu, MD., Eng Huat Tan, MD., Vera Hirsh, MD., Sumitra Thongprasert, MD., Daniel Campos, MD., Savitree Maoleekoonpiroj, MD., Michael Smylie, M.B., Ch.B., Renato Martins, MD., Maximiliano van Kooten, MD., Mircea Dediu, MD., et al. / Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer // July 14, 2005 N Engl J Med 2005; 353:123-132. DOI: 10.1056/NEJMoa050753